中国药店－获批治疗性全人单克隆抗体临床曙光显现

　　治疗性全人单克隆抗体是单克隆抗体中发展最快的一类。尽管在20世纪70到80年代早期用于制备鼠型单克隆抗体的技术也可以用来制备全人单克隆抗体，但是由于生产条件的限制，当时很少有全人单克隆抗体能进入临床研究。相对而言，鼠型单克隆抗体更容易进行大规模的生产，但是由于是具有免疫原性的鼠源性蛋白序列，其安全性和有效性都不尽如人意。

　　目前，全球已经有7只治疗性全人单克隆抗体获得了FDA和欧盟的批准。第一只获批的人单克隆抗体为雅培公司的阿达木单抗（2002年），第二只获批的产品为安进公司的帕尼单抗（2006年）。在2009年有4只人单克隆产品获批。

　　阿达木单抗：这是第一只获批的全人单克隆抗体，主要针对肿瘤坏死因子，该品通过采用剑桥抗体技术中心的噬菌体展示技术制备而来。

　　在2002年12月被FDA批准用于成年人中重度活动性类风湿关节炎的治疗。随后其在2005、2006、2007、2008年分别追加新适应症：治疗牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩、幼年特发性关节炎和慢性斑块型银屑病等。这些适应症在欧盟已获得批准。

　　2008年，该品的全球销售达45亿美元。另外，日前市场调研机构、英国EvaluatePharma公司在一份报告中指出，到2016年，Humira的销售额将超越罗氏公司的抗癌药物Avastin，成为世界上最赚钱的药物。预计Humira的销售收入将以每年约9%的速度增长，从2009年的56亿美元增加到2016年的101亿美元。

　　帕尼单抗：这是安进公司采用Abgenix公司的XenoMouse技术开发的针对表皮生长因子的全人单克隆抗体。

　　该品于2006年9月被FDA批准用于表皮生长因子受体表达型难治性转移大肠癌的治疗。在获批前该品经过了15个临床研究试验，其中Ⅰ期临床研究就多达10个。由于在随机、对照临床研究中有将病程进展的时间从60天延长到96天，所以，FDA加速了对该品的评审。2007年12月，欧盟批准其用于表皮生长因子受体表达型转移性结肠癌的治疗。2008年，帕尼单抗的全球销售额达1.53亿美元。

　　戈利木单抗：这是由centocor公司开发，跟阿达木单抗一样都是针对肿瘤坏死因子的全人单克隆抗体。

　　2009年4月，FDA批准本品用于类风湿关节炎、风湿性关节炎以及银屑病关节炎的治疗。该品采用Medarex公司的转基因鼠UltiMab平台制备而得。虽然该品与阿达木单抗同为针对肿瘤坏子因子的单克隆抗体，但与后者相比，其给药时间为每月1次，而阿达木单抗则需每周给药1次。

　　同年10月，戈利木单抗被欧盟批准每月皮下注射1次治疗中度至重度活动性类风湿关节炎、进行性银屑病关节炎、重度的活性强直性脊柱炎。

　　Canakinumab：这是由诺华公司开发是针对白细胞介素-1β的单克隆抗体。

　　该品采用UltiMab平台技术制备而得，2009年6月FDA批准用于冷吡啉相关的周期性综合征（CAPS）以及罕见遗传性热症如Muckle-Wells综合征的治疗。该品的获批是基于单一的一项小样本疗效论证性Ⅲ期临床研究的结果，因为CAPS是一种罕见的疾病，在美国患者的人数只有几百人或上千人。同年10月，欧盟批准该品用于4岁大的CAPS患者的治疗。该品的其他适应症如类风湿关节炎、痛风以及糖尿病还处于早期开发状态。

　　Ustekinumab：这是由强生公司开发的另一种采用UltiMab平台技术制备的产品。主要针对的靶点为白细胞介素-12和白细胞介素-23的P40亚基。

　　FDA于2009年9月批准该品用于斑块状银屑病的治疗。在依那西普进行对照的Ⅲ期临床中，有903例中、重度银屑病患者参加，他们被随机分为3组，前两组接受皮下注射45mg或90mg的Ustekinumab（第0周和第4周），另一组接受皮下注射大剂量的依那西普（50mg，每周两次，共12周）。主要终末点是第12周皮损面积和严重程度指数至少改善度75%以上的患者比例。12周后将依那西普换为Ustekinumab，并评价疗效及安全性。

　　结果发现，对银屑病患者为期12周的治疗期间，剂量为45mg或90mg的 Ustekinumab的疗效优于大剂量依那西普的疗效。2009年1月，欧盟批准该品用于中重度成年银屑病患者的治疗。此外，该品用于结节病的治疗处于Ⅱ期临床研究中，用于掌跖脓疱性牛皮癣，掌跖脓疱病和银屑病性关节炎的治疗处于Ⅲ期临床研究中。

　　Ofatumumab：同样是采用UltiMab平台技术制备的针对CD20的全人单克隆抗体。该品由Genmab公司开发。

　　虽然同是靶向CD20，但Ofatumumab与另一只CD20抑制剂———基因技术（Genentech）/生物基因（Biogen Idec）公司的利妥昔单抗（rituximab,Rituxan）作用的抗原决定部位不同。Rituxan是第一只被批准用于风湿性关节炎的CD20抑制剂。2006年，FDA批准Rituxan与甲氨喋呤（methotrexate）合并用于有症状的、使用一种或一种以上的肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂后疗效不显著的类风湿性关节炎患者。而且，Rituxan属于嵌合体，而Ofatumumab是全人抗单克隆抗体,故认为该品可能较少引起要用抗体的免疫反应。

　　2009年10月，FDA批准其用于慢性淋巴细胞白血病的治疗；2010年4月欧盟批准用于对人源化单克隆抗体阿伦单抗和氟达拉滨治疗无效的难治性慢性淋巴细胞白血病的治疗。

　　Ofatumumab用于惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和类风湿关节炎治疗的研究处于Ⅲ期临床状态。

　　Denosumab：这是针对核因子kB受体活化因子配基（RANKL）的单克隆抗体，由安进公司研发，能影响核因子kB受体活化因子（RANK）结合，抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度。2010年6月，FDA批准本品用于绝经期妇女骨质疏松的治疗（PMO）。

　　临床研究也证实，该品可用于预防PMO以及治疗和预防因激素消融疗法导致前列腺和乳腺癌患者的骨质流失。在欧盟，该品就被批准用于因激素消融疗法导致的前列腺癌患者骨质流失的治疗。此外，瑞士、加拿大和澳大利亚药监机构正在对其上述适应症进行审评。

　　其他3只FDA正在评审的全人单克隆抗体包括Raxibacumab,Belimumab和Ipilimumab。其中RaxIbacumab和Belimumab都由人类基因组科学公司开发。Ipilimumab则由Bristol-Myers Squibb公开发。

　　Raxibacumab：这是针对炭疽杆菌的全人单克隆抗体，主要用于吸入性炭疽菌导致疾病的治疗。

　　在和美国生物医学高级研发机构签署的合同中，人类基因组科学公司交付了20000剂量的Raxibacumab，到应对突发事件的美国国家战略储备。临床研究证明使用高剂量都具有令人欣喜的安全性和有效性。而且该品还可以与其他的抗生素联用有效治疗炭疽病。

　　有专家称，这种抗体给控制炭疽感染提供了新的工具。可作为生物防卫和公共卫生的预选新药。而且一旦批准，它可以被储存起来，作为应对潜在的公共卫生威胁的一项对策。生物防卫的药物批准规范提供了一条应对这类威胁的新途径。但尽管如此，还是留有许多问题，比如怎样和何时使用这些药物，怎样激励药品行业去生产它们。

　　Belimumab：这是可识别并抑制BLyS蛋白生物学活性的全人单克隆抗体，而BLyS蛋白则在B细胞发育成熟为浆细胞过程中发挥着重要作用。

　　该品采用剑桥抗体技术（Cambridge Antibody Technology）的噬菌体显示技术制备而得。葛兰素史克和人类基因组科学公司于2010年6月联合向FDA和欧盟提交了该品用于治疗系统性红斑狼疮的上市申请。两项共有1684名受试者参加的名为BlISS-52 和BlISS-76的Ⅲ期临床研究的结果证明了其安全性和有效性。如果该品获得批准，那么，它将成为50年来第一只获批的用于治疗系统性红斑狼疮的全人单克隆抗体。此外，葛兰素史克和人类基因组科学公司就该品的其他适应症如类风湿性关节炎、干燥综合征、瓦尔等斯特伦氏病以及移植前的脱敏等进行Ⅱ期临床研究。

　　Ipilimumab：这是针对细胞溶解性细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4 （CTLA4）的全人单克隆抗体。

　　Ipilimumab由Bristol-Myers Squibb采用Medarex公司的UltiMab转基因鼠技术制备而来。2010年6月，Bristol-Myers Squibb公司向FDA和欧盟提交了作为二线用药治疗转移性黑色素瘤的上市申请。最近的Ⅲ期临床结果表明，单独使用该品或者与gp100多肽疫苗联合使用，均能明显改善转移性黑素瘤患者的总生存期。该品用于非小细胞肺癌、乳腺癌和前列腺癌以及脑转移瘤的Ⅱ期临床评估已经完成。Bristol-Myers Squibb正打算进行用于非小细胞肺癌和乳腺癌的Ⅲ期临床研究。

获批治疗性全人单克隆抗体临床曙光显现

【2010-12-15】【作者：石永进诸葛明】【来源：医药经济报】【阅读量：7825】【大 中 小】【打印】

健康频道

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